糖尿病神经性疼痛 (DNP) 是糖尿病患者常见且具有破坏性的并发症。介导 DNP 的机制尚未完全阐明，缺乏有效的治疗方法。A 纤维感觉神经元已被证明可介导神经性疼痛中机械性异常性疼痛的发展，但 A 纤维神经元贡献的分子基础仍不清楚。

2022年4月6日，浙江大学徐贞仲及杨帆共同通讯在Science Translational Medicine（IF=18）在线发表题为“GPR177 in A-fiber sensory neurons drives diabetic neuropathic pain via WNT-mediated TRPV1 activation”的研究论文，该研究报告了 A 纤维神经元中的孤儿 G 蛋白偶联受体 177 (GPR177) 通过 WNT5a 介导的瞬时受体电位香草素受体 1 (TRPV1) 离子通道的激活来驱动 DNP。GPR177 主要在大直径 A 纤维背根神经节 (DRG) 神经元中表达，是小鼠 DNP 发育所必需的。

从机制上讲，发现 GPR177 介导 WNT5a 从 A 纤维 DRG 神经元分泌到脑脊液 (CSF) 中，这是维持 DNP 所必需的。WNT5a 的细胞外灌注可在表达 TRPV1 的异源细胞和伤害性 DRG 神经元中诱导快速电流。计算机模拟显示 WNT5a 具有结合 TRPV1 细胞外 S5-S6 环残基的潜力。使用能够破坏预测的 WNT5a/TRPV1 相互作用的肽可抑制 DNP 和 WNT5a 诱导的啮齿动物神经性疼痛症状。该研究证实了 GPR177/WNT5A 在人类背根神经节神经元中的共表达和 DNP 患者脑脊液中 WNT5A 的分泌。因此，该研究结果揭示了 WNT5a 作为内源性和有效的 TRPV1 激动剂的作用，以及 GPR177-WNT5a-TRPV1 轴作为啮齿动物 DNP 发病机制的驱动因素。该研究结果确定了一种潜在的镇痛靶点，可以缓解糖尿病患者的神经性疼痛。

糖尿病神经性疼痛 (DNP) 是糖尿病常见且具有破坏性的并发症。DNP 的特点是机械异常性疼痛、自发性疼痛和感觉异常，影响 25% 至 30% 的糖尿病患者。由于缺乏有效的治疗方法，发现 DNP 的有效治疗靶点至关重要。

背根神经节 (DRG) 神经元暴露于代谢应激源，更容易受到糖尿病患者高血糖的毒性作用。DRG 神经元的功能障碍被认为直接有助于 DNP 的发展和维持。DRG 中的大直径 A 纤维神经元产生低阈值有髓轴突（主要是 Aβ 和一些 Aδ）并介导轻触感。A 纤维神经元被认为是在神经性疼痛中诱导机械异常性疼痛的重要参与者，最近的数据表明大直径 A 纤维神经元可能有助于 DNP 的发展。 

Aβ 纤维损伤发生在 1 型和 2 型糖尿病动物模型以及患有大纤维神经病变的人类患者中。此外，在糖尿病大鼠模型中，Aβ 纤维表现出自发活动和异位放电，这是导致机械性异常性疼痛的关键因素。然而，A 纤维神经元对 DNP 发展的贡献的分子基础仍然知之甚少。

孤儿 G 蛋白偶联受体 177 (GPR177) 是哺乳动物 Wntless/Evi/Sprinter 基因的直系同源物，该基因编码一种七跨膜蛋白，在果蝇中可调节Wnt配体的转移和分泌。根据单细胞 RNA 测序数据库的分析，似乎 Gpr177 主要在 A 纤维 DRG 神经元中表达。最近的研究也证明了 Gpr177 在调节跨突触信号传递和突触可塑性中的重要作用。鉴于 WNT 信号传导参与慢性疼痛的发病机制，该研究着手探索 GPR177 是否以及如何促进 DNP 的发展。

在这项研究中，发现 A 纤维 DRG 神经元中的 GPR177 通过介导 WNT5a 分泌到脑脊液 (CSF) 中来控制 DNP 的发育。从 DRG 神经元分泌的 WNT5a 是小鼠 DNP 发育所必需和充分的。WNT5a 是一种代表性的非经典 WNT 配体，通常通过涉及神经发育和突触发生的非经典 WNT/PCP 或 WNT/Ca2+ 途径起作用。

该研究发现细胞外 WNT5a 直接激活瞬时受体电位香草素受体 1 (TRPV1) 通道并在表达 TRPV1 的异源细胞和伤害性 DRG 神经元中诱导快速电流。该研究进一步揭示了 WNT5a 介导的 TRPV1 激活是糖尿病小鼠 DNP 发育的原因。该研究还发现 GPR177 和 WNT5A 在人类背根神经节神经元中共表达，并且在 DNP 患者中证实了脑脊液中的 WNT5A 分泌。总之，该研究结果表明，靶向 GPR177-WNT5a-TRPV1 轴可能对治疗 DNP 有效。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh2557#con19